Rozwój produktu leczniczego (ang. drug development) to zaplanowany, wieloetapowy proces prowadzony z zakładzie farmaceutycznym, mający na celu opracowanie i zarejestrowanie produktu leczniczego. W zależności od rodzaju produktu (np. lek oryginalny, lek generyczny, tradycyjny lek roślinny) proces ten może trwać kilka lub kilkanaście lat. Zwieńczeniem tego przedsięwzięcia jest uzyskanie Pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, które stanowi dokument wydawany przez organ kompetentny i jest niezbędny do rozpoczęcia sprzedaży nowego produktu leczniczego.
Firmy nie zawsze dysponują własnym zapleczem produkcyjnym, wówczas zlecają rozwój produktu leczniczego firmom farmaceutycznym, specjalizującym się w kontraktowym rozwoju i wytwarzaniu produktów leczniczych (CDMO, ang. Contract Development and Manufacturing Organisation).
Jakie są etapy rozwoju produktu leczniczego?
Liczba etapów, zakres prac i koszty związane z rozwojem są ściśle powiązane z rodzajem opracowywanego produktu leczniczego. Oprócz standardowych etapów, które należy zrealizować przed komercjalizacją leku, pod uwagę należy wziąć dodatkowe – ale również niezbędne – prace i koszty, np. badania kliniczne I, II oraz III fazy (w przypadku leków oryginalnych), czy badanie biorównoważności (w przypadku leku generycznego).
Standardowymi etapami rozwoju produktu leczniczego są:
- Rozeznanie wstępne (analiza literatury, czystości patentowej, danych z baz rejestracyjnych)
- Prace preformulacyjne
- Prace i doświadczenia w skali laboratoryjnej
- Optymalizacja i skalowanie procesu do wielkości pilotażowej lub produkcyjnej
- Opracowanie dokumentacji jakościowej (Moduł 3 CTD)
- Rejestracja produktu leczniczego i uzyskanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
- Wprowadzenie do obrotu – komercjalizacja produktu
1. Rozeznanie wstępne
Etap ten ma na celu zebranie danych mających kluczowe znaczenie w zaplanowaniu odpowiednich prac formulacyjnych. Podczas rozeznania wstępnego identyfikowane są produkty lecznicze referencyjne lub podobne pod względem postaci i składu, jaki ma mieć docelowy lek. Typowane są substancje czynne i pomocnicze, które zostaną przetestowane podczas prac rozwojowych oraz oceniane są dostępne patenty i zgłoszenia patentowe w celu identyfikacji przeszkód oraz ograniczeń, które należy uwzględnić przy rozwijaniu nowej formulacji leku.
2. Prace preformulacyjne
- Etap ten w procesie rozwoju nowego produktu leczniczego jest najistotniejszy z dwóch głównych powodów: Pierwszy stanowi określenie ogólnego sposobu wytwarzania nowego produktu (materiały wyjściowe, technologia produkcji i pakowania), który wykorzystuje się do obliczania kosztów wytwarzania i na podstawie którego podejmowana jest decyzja o dalszych pracach rozwojowych;
- Drugim jest wstępne wyznaczenie atrybutów jakościowych dla materiałów wyjściowych, półproduktów i produktu gotowego, na podstawie których opracowuje się plan i zakres czynności w trakcie rozwoju nowego produktu leczniczego.
Proces ten obejmuje wykonywanie prac eksperymentalnych, mających na celu opracowanie prototypów formulacji, które podlegałby dalszym modyfikacjom i badaniom w skali laboratoryjnej.
3. Prace i doświadczenia w skali laboratoryjnej
Celami tego etapu są:
- opracowanie finalnego składu ilościowego i jakościowego rozwijanej formulacji leku,
- ustalenie jego technologii wytwarzania wraz krytycznymi parametrami procesu,
- weryfikacja (określonych w poprzedzającym etapie) zależności pomiędzy krytycznymi atrybutami materiałów wyjściowych a krytycznymi atrybutami półproduktów oraz produktu gotowego.
Oprócz realizacji prac technologicznych rozwijane są metody analityczne, które będą służyły do kontroli jakości nowego leku oraz definiowane są parametry specyfikacji produktu gotowego uwzględniające jego skład, postać i drogę podania.
4. Optymalizacja i skalowanie procesu do wielkości pilotażowej lub produkcyjnej
W ramach tego etapu wykonywane jest skalowanie procesu wytwarzania ze skali laboratoryjnej do skali półtechnicznej, a następnie do skali pilotażowej lub produkcyjnej.
Celem wytarzania leku w skali półtechnicznej jest weryfikacja i optymalizacja opracowanej technologii wytwarzania. Proces ten realizowany jest poprzez wytworzenie w warunkach produkcyjnych serii optymalizacyjnej, która analizowana jest pod kątem:
- możliwości modyfikacji (i dopuszczalnego zakresu) technologii wytwarzania opracowanej w poprzednim etapie,
- wpływu zmian w sposobie wytwarzania na parametry procesowe, ze szczególnym uwzględnieniem parametrów krytycznych.
Po pomyślnym wytworzeniu serii optymalizacyjnej proces ten skalowany jest do serii pilotażowej lub produkcyjnej. W przypadku standardowego procesu wytwarzania skalowanie do wielkości pilotażowej jest wystarczające do opracowania i złożenia dokumentacji do agencji rejestracyjnej. Jeśli proces jest niestandardowy (np. zawartość substancji czynnej wynosi <2% w formulacji), to należy go skalować do wielkości produkcyjnej i poddać walidacji min. 3 serie przed złożeniem wniosku o rejestrację produktu leczniczego. Biorąc pod uwagę leki generyczne należy również wytworzyć serię do badania biorównoważności, która powinna wynosić min. 100 tys. tabletek lub kapsułek, bądź stanowić min. 10% wielkości serii produkcyjnej (jeśli seria produkcyjna wynosi ponad 1 mln szt.).
Serie pilotażowe, walidacyjne i przeznaczone do badania klinicznego poddawane są również badaniom stabilności zgodnie z odpowiednimi wytycznymi.
5. Opracowanie dokumentacji jakościowej (Moduł 3 CTD)
W wyniku przeprowadzonych prac rozwojowych opracowywana jest dokumentacja jakościowa dotycząca substancji czynnej oraz produktu leczniczego. Prezentowany jest finalny skład leku, wyniki prac rozwojowych, opis sposobu wytwarzania leku i kontroli tego procesu, dane na temat substancji pomocniczych, specyfikacja produktu gotowego, opis metod analitycznych, opis materiałów opakowaniowych oraz wyniki badań stabilności. Dokumentacja prezentowana jest w formie Modułu 3 CTD, który stanowi niezbędną część całej dokumentacji składanej wraz z wnioskiem do agencji rejestracyjnej.
6. Rejestracja produktu leczniczego i uzyskanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Produkty lecznicze można rejestrować w wybranym państwie członkowskim UE, kilku państwach UE lub w całej UE – o wyborze drogi rejestracji decyduje wnioskodawca składający dokumentację.
Dokumentacja rejestracyjna złożona do agencji podlega następnie rygorystycznej ocenie pod kątem jakości, bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego. Prezentowane dane są weryfikowane pod względem zgodności z obowiązującymi wymaganiami prawnymi, a w przypadku braków lub niezgodności z przepisami, agencja rejestracyjna przesyła do wnioskodawcy wezwanie do odpowiedzi na pytania oraz usunięcia tych niezgodności. Po pomyślnej ocenie dokumentacji wydawane jest Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu ważne przez 5 lat, które następnie może zostać przedłużone bezterminowo.
7. Wprowadzenie do obrotu – komercjalizacja produktu
Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu jest dokumentem urzędowym wieńczącym rozwój nowego produktu leczniczego. Po jego uzyskaniu podmiot odpowiedzialny we współpracy z wytwórcą jest uprawniony do wytwarzania leku w skali produkcyjnej zgodnie z zatwierdzoną dokumentacją oraz do jego komercjalizacji poprzez sprzedaż na zarejestrowanych rynkach.
Podsumowanie
Rozwój nowego produktu leczniczego to proces skomplikowany, wieloetapowy i bardzo kosztowny. W zależności od kategorii produktu może on trwać kilka lat (np. leki generyczne lub o ugruntowanym zastosowaniu medycznym) lub kilkanaście (leki oryginalne wymagające pełnych badań klinicznych). O kosztach rozwoju leku decyduje nie tylko jego kategoria i wybór drogi rejestracji, ale również wiele innych czynników, tj. koszty materiałów wyjściowych, koszty i sposób wytwarzania, dostępny park maszynowy oraz inwestycje wymagające zakupu nowych urządzeń produkcyjnych lub laboratoryjnych, koszty walidacji wytwarzania, koszty badań przedklinicznych i klinicznych.
W związku z powyższym podjęcie decyzji o rozwoju produktu leczniczego powinno być poprzedzone szczegółową analizą korzyści ekonomicznych w stosunku do ryzyka związanego z rozwojem formulacji o nieodpowiedniej jakości, ryzyka rejestracyjnego oraz rachunku potencjalnych kosztów do poniesienia przez komercjalizacją.
Właściwie przeprowadzona ocena korzyści i zagrożeń związanych rozwojem produktu leczniczego pozwala zminimalizować ryzyko niepowodzenia przedsięwzięcia.
Autor
Pion R&D, Curtis Health Caps
