Witamina D a ryzyko wystąpienia chorób nowotworowych

Witamina D pełni szereg istotnych funkcji w organizmie. Odpowiedzialna jest między innymi za utrzymanie równowagi wapniowo-fosforanowej, prawidłową mineralizację kości, a także regulację pracy układu nerwowego, endokrynnego, immunologicznego oraz mięśniowego. W literaturze coraz częściej omawia się również jej wpływ na zapobieganie oraz rozwój nowotworów, a także analizuje się poszczególne mechanizmy mogące uzasadniać jej stosowanie w tym aspekcie. Obecnie niedobory witaminy D, występujące powszechnie w populacji, coraz częściej wiązane są ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niektórych nowotworów. Dane epidemiologiczne, przedkliniczne, kliniczne i eksperymentalne in vitro, sugerują, że modulacja sygnalizacji kalcytriolu (1,25(OH)D) stanowi obiecującą strategię zapobiegania i leczenia kilku rodzajów nowotworów, choć jak do tej pory nie wszystkie aspekty mają potwierdzenie w badaniach klinicznych.

MECHANIZMY DZIAŁANIA PRZECIWNOWOTWOROWEGO WITAMINY D

W 1981 roku Colston i wsp. przedstawili pierwsze dowody na hamujący wpływ aktywnej postaci witaminy D na komórki nowotworowe [1]. Odkryli oni obecność receptorów witaminy D w czerniaku złośliwym, zarówno w hodowanych komórkach, jak i tkance czerniaka, oraz to, że witamina D hamuje rozwój komórek nowotworowych w sposób zależny od dawki. W tym samym roku Abe i wsp. opisali zdolność aktywnej formy witaminy D – 1,25(OH)D do różnicowania komórek białaczkowych (HL60) w linie makrofagów [2]. Od tego czasu przeprowadzono wiele badań in vitro i in vivo, które potwierdziły przeciwnowotworowe właściwości kalcytriolu [3]. Właściwości przeciwnowotworowe aktywnej witaminy D i jej analogów są głównie zależne od wiązania receptora witaminy D (VDR) z DNA, a następnie regulacji genomu docelowych genów i powiązanych szlaków. Efekty te obejmują hamowanie proliferacji komórek nowotworowych, indukcję różnicowania i apoptozy, hamowanie angiogenezy, inwazji, przerzutów [4], a także hamowanie stanów zapalanych związanych z rakiem [5]. Co więcej, wstępne dane sugerują, że kalcytriol i inne analogi witaminy D są obiecującymi związkami w hamowaniu proliferacji komórek macierzystych raka (CSC) nowotworów prostaty i piersi [6]. Ważnym czynnikiem w rozwoju wielu nowotworów, w tym raka wątroby, pęcherza, płuc, jelita grubego i żołądka, jest przewlekły stan zapalny. Progresja tych nowotworów jest regulowana przez obecność komórek i mediatorów zapalnych w mikrośrodowisku guza. Zarówno miejscowy jak i ogólnoustrojowy stan zapalany drastycznie zmieniają przebieg choroby, wpływając na prawie wszystkie fazy rozwoju i progresji guza: na proliferację i wzrost komórek rakowych, angiogenezę, inwazję i przerzuty, modulację immunologiczną guza oraz odpowiedź guza na leczenie [3]. Witamina D reguluje wielokierunkowo mikrośrodowisko zapalne, m.in. poprzez regulację w górę kinaz MAP, hamowanie szlaku sygnałowego NF-kB, wpływ na interakcję między komórkami nowotworowymi a komórkami odpornościowymi w celu regulacji poziomu cytokin oraz szlaku prostaglandyn [7].

Rak jelita grubego

Najsilniejsze dowody dotyczące korelacji między poziomem metabolitu witaminy D – kalcydiolem (25(OH)D) a ryzykiem raka istnieje w przypadku raka jelita grubego. W czterech metaanalizach opublikowanych w 2011 roku wykazano, że wyższe poziomy 25(OH)D są związane z niższym ryzykiem zarówno raka jelita grubego jak i odbytu [8–10]. Każda z metaanaliz obejmowała 9 badań prospektywnych, z wyjątkiem analizy Lee i wsp. [11], które zawierały również ich własne oryginalne dane. Wykazano, że wzrost poziomu 25(OH)D w surowicy krwi o 10ng/ml zmniejszał ryzyko raka jelita grubego o 15-25% [8].

Rak piersi

Związek między poziomem 25(OH)D a ryzykiem raka piersi jest złożony i może różnić się w zależności od wieku a także rasy. W przeglądzie obejmującym 8 badań retrospektywnych i prospektywnych wykazano, że wyższe stężenie krążącego 25(OH)D wiąże się z mniejszym ryzykiem zachorowania na raka piersi. Nowsze metaanalizy skupiały się wyłącznie na badaniach prospektywnych, analizujących związek między poziomem 25(OH)D a ryzykiem raka piersi, wykazały pewne powiązania w określonych podgrupach populacji. Bauer i wsp. [12] przeprowadzili metaanalizę dawka-odpowiedź i stwierdzili nieliniową odwrotną zależność tylko u kobiet po menopauzie, co potwierdziła również metaanaliza przeprowadzona przez Wang i wsp. [13] obejmująca 14 badań. W innych badaniach wskazuję się, że zależności te sią szczególnie widoczne u kobiet po menopauzie rasy białej [14].

Rak pęcherza moczowego

Dwie metaanalizy, z których każde obejmowało 7 badań, wykazały, że wyższe stężenie 25(OH)D w krwiobiegu było związane z niższym ryzykiem raka pęcherza [15, 16]. Badanie Zhang i wsp. wskazywało, że u osób, które miały najwyższy poziom 25(OH)D ryzyko zachorowania na raka pęcherza moczowego jest o 25% niższe niż u osób z najniższym poziomem [15]. Jednakże Zhao i wsp.  doszli do wniosku, że tylko bardzo wysokie stężenie 25(OH)D (> 75 nmol/l) działa „ochronie” [16]. Dane te pokazują dość spójną odwrotną zależność między poziomem witaminy D a ryzykiem raka pęcherza.

Rak płuc

Niedawno opublikowane dwie metaanalizy oceniające związek między poziomem 25(OH)D z ryzykiem raka płuca, wykazały odwrotną korelację [17, 18]. Zhang i in.  uwzględnili tylko badania prospektywne i stwierdzili statystycznie istotnie niższe ryzyko raka płuca w grupie o najwyższym poziomie 25(OH)D w porównaniu do grupy, u której poziom metabolitu witaminy D był najniższy [18]. Chen i wsp.  wykazali, że wzrost poziomu 25(OH)D o 10 nmol/l obniża ryzyko raka płuc o 5% niezależnie od płci [17].

Podsumowanie

Pomimo wielu obiecujących danych epidemiologicznych, przedklinicznych, eksperymentalnych oraz klinicznych wskazujących na istotną role witaminy D w chorobie nowotworowej nie ma do tej pory formalnych zaleceń dotyczących suplementacji witaminy D w profilaktyce raka. Należy również pamiętać, że nie dla wszystkich typów raka taką korelację wykazano, nie potwierdzono jej np. dla nowotworów trzustki, wątroby czy nowotworów skóry. Jednakże w wielu typach nowotworów zapewnienie odpowiedniego poziomu kalcydiolu stanowi obiecującą strategię zapobiegania nowotworom.

Piśmiennictwo

1. Colston K, Colston MJ, Feldman D. Endocrinology. 1981;108:1083–1086.
2. Abe E, Miyaura C, Sakagami H, et.al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1981;78:4990–4994.
3. El-Sharkawy A, Malki A. Molecules. 2020;25:3219.
4. Gil A., Plaza-Diaz J., Mesa MD. Ann Nutr Metab. 2018; 72:87–95.
5. Liu W, Zhang L, Xu HJ, et al. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 :2736.
6. So JY, Suh N. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2015; 148 : 79–85.
7. Han Y, Zhang Y, Jia T, et al. Tumour Biol. 2015;36:1385–1394.
8. Gandini S, Boniol M, Haukka J, et al. J Cancer. 2011;128:1414-24.
9. Ma Y, Zhang P, Wang F, et al. J Clin Oncol. 2011;29:3775–3782.
10. Touvier M, Chan DS, Lau R, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20:1003–1016
11. Lee JE, Li H, Chan AT, et al. Cancer Prev Res (Phila). 2011;4:735–743.
12. Bauer SR, Hankinson SE, Bertone-Johnson ER, et al. Medicine (Baltimore). 2013;92:123–131.
13. Wang D, Vélez de-la-Paz OI, Zhai JX, et al. Tumour Biol. 2013;34:3509–3517.
14. Kim Y, Franke AA, Shvetsov YB, et al. BMC Cancer. 2014;14:29.
15. Zhang H, Zhang H, Wen X, et al. Cell Physiol Biochem. 2015;37:1686–1692.
16. Zhao Y, Chen C, Pan W, et al. Nutrition. 2016;32:515–523.
17. Chen GC, Zhang ZL, Wan Z, et al. Cancer Causes Control. 2015;26:1719–1728.

NOTA BIOGRAFICZNA

Posiada 20-letnie doświadczenie w zakresie badań fitochemicznych i biologicznych oraz informacji naukowej (adiunkt w Katedrze i Zakładzie Farmakognozji Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu). Autorka prac eksperymentalnych i poglądowych z zakresu izolacji i identyfikacji związków pochodzenia roślinnego oraz oceny ich aktywności biologicznej. Od 2015 roku prowadzi zajęcia na studiach podyplomowych „Zioła w praktyce i terapii”. Obecnie pracuje w CHC w Pionie R&D, Dziale Regulacji. Odpowiada m.in. za opracowanie raportów Eksperta (raport kliniczny, nieklinicznych) dla produktów leczniczych, raportu klinicznego do zmian kategorii dostępności produktu leczniczego (switch OTC), oceny klinicznej dla wyrobów medycznych oraz prowadzenie działań w obszarze nadzoru nad bezpieczeństwem wyrobów medycznych, a także  za ocenę bezpieczeństwa surowców roślinnych stosowanych w produktach leczniczych, wyrobach medycznych i suplementach diety.