Bezpieczeństwo suplementacji witaminy D. Czy jest możliwe przedawkowanie?

W ostatnim czasie wiele się mówi o wielokierunkowym, prozdrowotnym wpływie witaminy D na nasz organizm, badania naukowe potwierdzają nie tylko jej korzystny wpływ na zdrowie naszych kości, ale również na poprawę odporności, funkcjonowanie układu krwionośnego, regulację metabolizmu węglowodanów, czy wspieranie zdrowia układu nerwowego [1]. Wiele badań potwierdza jednak ogromny niedobór witaminy D zarówno wśród dzieci, młodzieży, osób dorosłych i starszych, a aktualne rekomendacje towarzystw naukowych podkreślą konieczność jej suplementacji na obszarach leżących powyżej 33° szerokości geograficznej (cała Europa) w okresie od października do kwietnia [2]. Pojawiają się jednak głosy, że tak masowa suplementacja nie jest wskazana oraz że może być ona szkodliwa a nawet toksyczna dla organizmu. Jaka jest zatem prawda, czy witamina D stosowana w zalecanej ilości przez dłuższy okres czasu jest bezpieczna? Czy możliwe jest jej przedawkowanie, jakie są jego skutki i kiedy może do niego dojść? Aby dobrze zrozumieć podstawy szerokiego bezpieczeństwa witaminy D konieczne jest zapoznanie z podstawowymi wiadomościami dotyczącymi jej metabolizmu i mechanizmów autoregulacji stężenia aktywnych metabolitów w organizmie.

Metabolizm witaminy D

Witamina D otrzymywana po ekspozycji słonecznej, przyjmowana z żywnością lub suplementami diety jest biologicznie nieaktywna i musi przejść aktywację w dwóch kolejnych enzymatycznych reakcjach hydroksylacji zachodzących w wątrobie i nerkach (ryc. 1). Endogennie witamina D (cholekalcyferol) jest fotosyntetyzowana w skórze. Obecny w skórze 7-dehydrocholesterol (prowitamina D) po ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe B (UVB 290-315 nm) ulega w naskórku przekształceniu do formy prekalcyferolu (PreD), a następnie do witaminy D (ryc. 1). Produkcja witaminy D w skórze wynika z zakresu i jakości promieniowania UVB docierającego do skóry właściwej, a także z dostępności 7-dehydrocholesterolu i właściwości skóry. Dietetyczna witamina D jest wchłaniana w jelicie cienkim wraz z innymi tłuszczami pokarmowymi [3]. W wątrobie prekalcyferol jest szybko hydroksylowany przez 25-hydroksylazę do nieaktywnego 25-hydroksycholekalcyferolu (25(OH)D, kalcydiolu) [4], który po związaniu z białkiem (ang. Vitamin D-Binding Protein; DBP), jest z krwią transportowany do nerek, gdzie ulega hydroksylacji przez 1,25-hydroksylazę do aktywnej formy 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (1,25(OH)2D, kalcytriolu). Średni czas obecności 25(OH)D w osoczu wynosi około 3 tygodni i to właśnie sprawia, że stężenie 25(OH)D w surowicy krwi jest wskaźnikiem statusu witaminy D w organizmie. Poziom aktywnej formy witaminy D (1,25(OH)2D) jest bardzo ściśle regulowany przez poziom wapnia i fosforanów we krwi za pośrednictwem hormonu przytarczyc (PTH) i czynnika wzrostu fibroblastów 23 (FGF-23) [5].

Regulacja metabolizmu witaminy D

Stężenie witaminy D i 25(OH)D w surowicy zależy od pory roku i spożycia witaminy D [5], natomiast stężenie aktywnego metabolitu 1,25(OH)2D w surowicy jest niezmienne (16-65 pg/mL) i niezależne od ekspozycji na światło słoneczne czy suplementację. Przy odpowiednim poziomie 25(OH)D w organizmie, kluczową rolę w metabolizowaniu 25(OH)D do biologicznie aktywnego metabolitu – 1,25(OH)2D odgrywają nerki. W przypadku hipokalcemii (niskiego poziomu wapnia we krwi) dochodzi do zwiększonego wydzielania PTH oraz zwiększenia aktywności i szybkości nerkowej hydroksylacji oraz tworzenia aktywnego metabolitu witaminy D (1,25(OH)2D), który następnie zwiększa reabsorpcję (wchłanianie zwrotne) wapnia z kanalików podnosząc jego stężenie we krwi (ryc.1). Z kolei wysoki poziom 1,25(OH)2D wpływa również na nerkowy metabolizm 25(OH)D (kalcydiol), zmniejszając aktywność 25-hydrolaz i zwiększając metabolizm kalcydiolu do 24,25(OH)2D (nieaktywny metabolit). Prowadzi to do degradacji zarówno 25(OH)D, jak i 1,25(OH)2D do rozpuszczalnych w wodzie nieaktywnych metabolitów oraz wydalenia ich z organizmu [6]. To z kolei prowadzi do obniżenia poziomu aktywnych metabolitów witaminy D w organizmie i normalizacji poziomy wapnia we krwi.

Ryc. 1. Metabolizm witaminy D i mechanizmy regulujące jej poziom w organizmie. Grafika własna na podstawie Holick 2006 [6].

Bezpieczeństwo

Witamina D jest uważana za ogólnie bezpieczną, gdyż jej poziom w organizmie podlega regulacji wewnętrznej i utrzymywany jest w zakresie stężeń fizjologicznych. Suplementacja witaminy D przez pacjentów z niedoborem tej substancji jest na ogół bardzo dobrze tolerowana, a toksyczne poziomy są rzadko obserwowane w praktyce klinicznej [7]. Zgodnie z najnowszymi standardami dawkowania witaminy D opracowanymi przez EFSA (European Food Safety Authority) oraz IOM (Institute of Medicine) w USA, dzienna bezpieczna dawka dla osób dorosłych wynosi 4000 IU/dzień, można ją zwiększyć do 10 000 IU w przypadku zaburzeń wchłaniania lub patologicznej otyłości (po konsultacji lekarskiej) [8]. Zgodnie z rekomendacjami GIS w Polsce witamina D w dawce 4000 IU jest dostępna jako suplement diety (dla osób zdrowych powyżej 75 roku życia) [9], zaś wyższe dawki dostępne są w postaci produktów leczniczych. Górna granica bezpieczeństwa oparta jest na wyznaczeniu korelacji między poziomem 25(OH)D w surowicy krwi a ryzykiem wystąpienia hiperkalcemii (zbyt dużego poziomu wapnia we krwi) [10-13]. Wykazano, że dawka 95 μg/dzień (3800 IU/dzień) stosowana przewlekle jest najniższą dawką, która może zwiększyć ryzyko hiperkalcemii u zdrowych dorosłych, jednakże podwyższony poziom wapnia w surowicy krwi stwierdzono zaledwie u sześciu osób spożywających 95 μg/dzień przez 3 miesiące [14]. W innych badaniach porównano bezpieczeństwo 5-miesiacznej suplementacji witaminą D w dawkach 100 μg/dzień (4000 IU) i 25 μg/dzień (1000 IU). Maksymalne poziomy 25(OH)D w surowicy wynosiły odpowiednio 48 ng/mL (120 nmol/L) i 40 ng/mL (100 nmol/L), ani stężenie wapnia w surowicy, ani stosunek wapnia do kreatyniny w stolcu nie zmieniły się znacząco podczas badania [12]. W niedawnym badaniu obejmującym 373 starsze zdrowe osoby z niedoborem witaminy D, którym podawano 400, 4000 i 10 000 IU dziennie przez 3 lata, wykazano, że hiperkalcemia (całkowity wapń w surowicy > 2,55 mmol/L) wystąpiła jedynie u 0, 3 i 9% (odpowiednio w grupach 400, 4000 i 10 000 IU/dzień), zaś hiperkalciurię (24-godzinne wydalanie wapnia z moczem powyżej 7,5 mmol/dobę) wykryto u 17, 22 i 31% (w analogicznych grupach) [15].

Dawki toksyczne

Ze względu na szeroki indeks terapeutyczny (stosunek dawki leku powodującej objawy zatrucia do dawki skutecznej leczniczo), przedawkowanie witaminy D występuje rzadko i zdarza się jedynie przy stosowaniu zbyt dużych dawek. Przyjmowanie 30 000 IU witaminy D dziennie przez ponad 3 miesiące jest uważane za dawkę toksyczną. Przy takiej suplementacji, zgodnie z raportem IOM opublikowanym 30 listopada 2010 roku stężenie 25(OH)D w surowicy może osiągnąć 200 ng/mL, co niesie za sobą duże ryzyko hiperkalcemii i zaburzeń metabolizmu wapnia [16].

Przyczyny przedawkowania

Przedawkowanie witaminy D prowadzące do jawnej hiperkalcemii jest rzadkie i może wynikać z endogennej nadprodukcji aktywnego metabolitu 1,25(OH)2D poprzez 1-α-hydroksylację w nieprawidłowych makrofagach, co spotyka się w sarkoidozie (przewlekła choroba śródmiąższowa płuc, rzadziej obejmująca inne narządy), lub poprzez uwalnianie witaminy D z zapasów tkanki tłuszczowej w przypadku szybkiej utraty masy tłuszczowej. Nadmiar witaminy D wiąże się ze zwiększonym jelitowym wchłanianiem wapnia i resorpcją kości (wchłanianiem składników mineralnych w tym wapnia przez kości) [17]. W literaturze naukowej opisywane są również przypadki przedawkowania witaminy D po zastosowaniu bardzo dużych dawek, rzadko są one spowodowane błędami związanymi z wytwarzaniem preparatów, częściej dochodzi do omyłkowego (błędne dawkowanie) lub świadomego (kierowanie się informacjami z niesprawdzonych źródeł) przyjmowania preparatów witaminy D w ekstremalnie wysokich dawkach. Wysokie dawki są szczególnie niebezpieczne dla niemowląt i małych dzieci, ze względu na słabo rozwinięte mechanizmy samoregulacji. W piśmiennictwie naukowym opisane są przypadki niemowląt, które przyjmowały dawki witaminy D dawki nawet 25-krotnie wyższe od zalecanej, przez okres kilku miesięcy, co w efekcie prowadziło do hiperwitaminozy D, ciężkiej hiperkalcemii objawiających się znacznym odwodnieniem, wymiotami, zaparciami, sennością i utratą masy ciała [18-19]. Rocha i Santos opisali przypadek 19-letniego mężczyzny, który w celu uzyskania zwiększonego przyrostu masy mięśniowej stosował parenteralny (dożylnie podawany) preparat witamin A, D i E przeznaczony do użytku weterynaryjnego (5 000 000 IU witaminy D w fiolce o pojemności 100 ml). W ciągu roku przyjął 300 ml preparatu (15 000 000 IU/rok), co w konsekwencji doprowadziło do spadku masy ciała, wystąpienia nudności i wymiotów, a także hiperwitaminozy (stężenie 25(OH)D w surowicy wynosiło 150 ng/mL) i hiperkalcemii [20]. Niekiedy lekarze decydują się na leczenie pacjentów dużymi dawkami witaminy D, które przekraczające standardowe zalecenia. Opisano przypadki pacjentów, którym przepisano wysokie dawki witaminy D na różne dolegliwości. Ustalono, że pacjenci przyjmowali 2 220 000-60 000 000 IU witaminy D przez okres 4-7 tygodni z powodu różnych schorzeń. Stosowanie megadawek spowodowało wystąpienie hiperwitaminozy (25(OH)D w zakresie 164-1161 ng/mL) oraz hipercalcemii (stężeniem wapnia w surowicy w granicach 11,0-15,7 mg/dL), co klinicznie objawiało się nadmierną sennością, nudnościami i wymiotami, poliurią oraz dysfunkcja nerek [21-24].

Podsumowanie

• Witamina D stosowana w dawkach zgodnych z rekomendacjami jest bezpieczna.
• Przedawkowanie witaminy D występuje bardzo rzadko, ze względu na fakt, że jest ona substancją fizjologiczną, jej odpowiedni poziom jest regulowany przez organizm.
• W piśmiennictwie opisywano przypadki przedawkowania witaminy D, które były spowodowane podawaniem bardzo dużych dawek (>30 000/dobę) przez długi okres czasu.
• Przedawkowanie powoduje hiperwitaminozę D, hiperkalcemię, które prowadzą do bólów brzucha, wymiotów, odwodnienia, braku apetytu, zmęczenia i wielomoczu. Żaden przypadek przedawkowania nie zakończył się śmiercią pacjenta.

Piśmiennictwo

1. Christakos S, Li S, De La Cruz J, Bikle DD. New developments in our understanding of vitamin metabolism, action and treatment. Metabolism. 2019 Sep;98:112-120. Doi: 10.1016/j.metabol.2019.06.010. Epub 2019 Jun 19. PMID: 31226354; PMCID: PMC6814307.
2. Rusińska A, Płudowski P, Walczak M, Borszewska-Kornacka MK, Bossowski A, Chlebna-Sokół D, Czech-Kowalska J, Dobrzańska A, Franek E, Helwich E, Jackowska T, Kalin M, Konstantynowicz J, Książyk J, Lewiński A, Łukaszkiewicz J, Marcinowska-Suchowierska E, Mazur A, Michałus I, Peregud-Pogorzelski J, Romanowska H, Ruchała M, Socha P, Szalecki M, Wielgoś M, Zwolińska D, Zygmunt A. Zasady suplementacji i leczenia witaminą D – nowelizacja 2018 r. Standardy Medyczne/Pediatria. 2018;15:531-559.
3. Silva MC, Furlanetto TW. Intestinal absorption of vitamin D: a systematic review. Nutr Rev 2018; 76: 60–76
4. Jones G. Pharmacokinetics of vitamin D toxicity. Am J Clin Nutr. 2008 Aug;88(2):582S-586S.
5. Norman AW: Sunlight, season, skin pigmentation, vitamin D, and 25-hydroxyvitamin D: Integral components of the vitamin D endocrine system. Am J Clin Nutr 1998; 67: 1108–1110.
6. Holick MF. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health. Mayo Clin Proc. 2006 Mar;81(3):353-73. Doi: 10.4065/81.3.353. PMID: 16529140.
7. Nowson CA. Prevention of fractures in older people with calcium and vitamin D. Nutrients. 2010;2:975-84.
8. Ross AC, Manson JE, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK, Durazo-Arvizu RA, Gallagher JC, Gallo RL, Jones G, Kovacs CS, Mayne ST, Rosen CJ, Shapses SA. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:53-58.
9. Uchwała GIS nr 1/2021 Zespołu ds. Suplementów Diet zmieniająca Uchwałę nr 4/2019 w sprawie wyrażania opinii dotyczącej maksymalnej dawki witaminy D w zalecanej dziennej porcji w suplementach diety.
10. Gallagher JC, Sai A, Templin T 2nd, Smith L. Dose response to vitamin D supplementation in postmenopausal women: a randomized trial. Ann Intern Med. 2012 Mar 20;156(6):425-37. Erratum in: Ann Intern Med. 2012 May 1;156(9):672.
11. Vieth R. Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations, and safety. Am J Clin Nutr. 1999 May;69(5):842-56.
12. Vieth R, Chan PC, MacFarlane GD. Efficacy and safety of vitamin D3 intake exceeding the lowest observed adverse effect level. Am J Clin Nutr. 2001 Feb;73(2):288-94.
13. Bischoff-Ferrari HA, Shao A, Dawson-Hughes B, Hathcock J, Giovannucci E, Willett WC. Benefit-risk assessment of vitamin D supplementation. Osteoporos Int. 2010 Jul;21(7):1121-32.
14. Narang NK, Gupta RC, Jain MK. Role of vitamin D in pulmonary tuberculosis. J Assoc Physicians India. 1984 Feb;32(2):185-8.
15. Billington EO, Burt LA, Rose MS, Davison EM, Gaudet S, Kan M, Boyd SK, Hanley DA. Safety of High-Dose Vitamin D Supplementation: Secondary Analysis of a Randomized Controlled Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Apr 1;105(4):dgz212. Erratum in: J Clin Endocrinol Metab. 2021 Mar 25;106(4):e1932.
16. Jones G. Pharmacokinetics of vitamin D toxicity. Am J Clin Nutr. 2008 Aug;88(2):582S-586S. doi: 10.1093/ajcn/88.2.582S. PMID: 18689406.
17. Rizzoli R, Stoermann C, Ammann P, Bonjour JP. Hypercalcemia and hyperosteolysis in vitamin D intoxication: effects of clodronate therapy. Bone. 1994 Mar-Apr;15(2):193-8.
18. Ketha H, Wadams H, Lteif A, Singh RJ. Iatrogenic vitamin D toxicity in an infant–a case report and review of literature. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015 Apr;148:14-8.
19. Bilbao NA. Vitamin D Toxicity in Young Breastfed Infants: Report of 2 Cases. Glob Pediatr Health. 2017 Sep 19;4:2333794X17731695.
20. Rocha PN, Santos CS, Avila MO, Neves CL, Bahiense-Oliveira M. Hypercalcemia and acute kidney injury caused by abuse of a parenteral veterinary compound containing vitamins A, D, and E. J Bras Nefrol. 2011 Dec;33(4):467-71
21. Kaur P, Mishra SK, Mithal A. Vitamin D toxicity resulting from overzealous correction of vitamin D deficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 2015 Sep;83(3):327-31.
22. Koul PA, Ahmad SH, Ahmad F, Jan RA, Shah SU, Khan UH. Vitamin d toxicity in adults: a case series from an area with endemic hypovitaminosis d. Oman Med J. 2011 May;26(3):201-4.
23. Pandita KK, Razdan S, Kudyar RP, Beigh A, Kuchay S, Banday T. „Excess gooD can be Dangerous”. A case series of iatrogenic symptomatic hypercalcemia due to hypervitaminosis D. Clin Cases Miner Bone Metab. 2012 May;9(2):118-20.
24. Chowdry AM, Azad H, Najar MS, Mir I. Acute kidney injury due to overcorrection of hypovitaminosis D: A tertiary center experience in the Kashmir Valley of India. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2017 Nov-Dec;28(6):1321-1329.

Posiada 20-letnie doświadczenie w zakresie badań fitochemicznych i biologicznych oraz informacji naukowej (adiunkt w Katedrze i Zakładzie Farmakognozji Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu). Autorka prac eksperymentalnych i poglądowych z zakresu izolacji i identyfikacji związków pochodzenia roślinnego oraz oceny ich aktywności biologicznej. Od 2015 roku prowadzi zajęcia na studiach podyplomowych „Zioła w praktyce i terapii”. Obecnie pracuje w CHC w Pionie R&D, Dziale Regulacji. Odpowiada m.in. za opracowanie raportów Eksperta (raport kliniczny, nieklinicznych) dla produktów leczniczych, raportu klinicznego do zmian kategorii dostępności produktu leczniczego (switch OTC), oceny klinicznej dla wyrobów medycznych oraz prowadzenie działań w obszarze nadzoru nad bezpieczeństwem wyrobów medycznych, a także  za ocenę bezpieczeństwa surowców roślinnych stosowanych w produktach leczniczych, wyrobach medycznych i suplementach diety.