Rola witaminy D w patomechanizmie chorób metabolicznych. Niedobór witaminy D a cukrzyca

Wewnątrzkomórkowe receptory witaminy D i enzym 1-α-hydroksylaza, który jest odpowiedzialny za jej metabolizm do formy aktywnej, są wszechobecne we wszystkich tkankach, co sugeruje wielkokierunkowe działanie witaminy D. Odgrywa ona również pośrednią, ale ważną rolę w metabolizmie węglowodanów i lipidów, a jej niedobór powiązano z ryzykiem wystąpienia zespołu metabolicznego, skupiającego takie zaburzenia, jak: insulinooporność, nietolerancja glukozy, dyslipidemia, nadciśnienie oraz otyłość typu wisceralnego (jabłkowa), często prowadzące do rozwoju cukrzycy typu 2 i miażdżycy naczyń krwionośnych, której skutkiem może być zawał mięśnia sercowego lub udar niedokrwienny [1].

Niedobór witaminy D a cukrzyca

Liczne badania naukowe donoszą, że utrzymanie właściwej homeostazy witaminy D i wapnia mogą mieć duże znaczenie w zapobieganiu insulinooporności i cukrzycy. Już w latach 80. wykazano związek między poziomem witaminy D i niewrażliwością komórek na insulinę (insulinoopornością). Przeprowadzone dotąd badania pozwoliły na wysnucie wniosku, że wpływ witaminy D na ryzyko wystąpienia cukrzycy może być dwojaki. Przede wszystkim jej niedobór zaburza funkcjonowanie komórek β (beta) wysp trzustkowych oraz wydzielanie insuliny, sprzyjając wystąpieniu cukrzycy typu 2 (T2D). Niedobór witaminy D może też prowadzić do wzrostu stężenia prozapalnych cytokin (np. IL-6, TNF-α) odpowiedzialnych za apoptozę komórek β, czego konsekwencją jest cukrzyca typu 1. Bezpośredni wkład witaminy D w rozwój lub prewencję cukrzycy związany jest z obecnością receptorów VDR w komórkach β. Aktywna forma witaminy – kalcitriol (1,25)₂OHD, wiążąc się z jej receptorami, stymuluje komórki trzustki do wydzielania insuliny. Potwierdziły to wyniki badań, według których myszy pozbawione receptorów VDR (ang. Vitamin D Receptors) w komórkach wysp trzustkowych częściej wykazywały zaburzenia w sekrecji insuliny niż z grupy  kontrolnj. Ponadto niedobór [1,25(OH)₂D₃], jest odpowiedzialny za niskie stężenie wapnia, który prowadzi do wzrostu poziomu parathormonu (PTH), czego efektem jest zwiększenie puli wewnątrzkomórkowej wapnia, co z kolei hamuje działanie transportera glukozy – GLUT4 i dokomórkowy wychwyt glukozy. Dodatkowo, deficyt witaminy D przyczynia się do zwiększenia proliferacji limfocytów oraz syntezy prozapalnych cytokin, co może wywołać lub nasilać rozwój T2D. Podsumowując, utrata funkcji immunomodulującej witaminy D oraz zaburzenia w syntezie i wydzielaniu insuliny tłumaczą większe ryzyko cukrzycy u osób z niedoborem witaminy D [2].

Związek między poziomem witaminy D a cukrzycą typu 2

Niedawno opisano dwie metaanalizy obejmujące badania obserwacyjne. Song i wsp. włączyli do metaanalizy 21 badań obejmujących łącznie 76 000 uczestników, oceniając wyjściowy poziom metabolitu witaminy D – kalcydiolu [25(OH)D₃] obliczyli ryzyko rozwoju T2D. Wykazali oni, że ryzyko rozwoju T2D było o 38% niższe u osób z najwyższym poziomem 25(OH)D₃ w porównaniu z osobami z jego najniższym poziomem [3]. Związek ten był spójny niezależnie od kryteriów rozpoznania cukrzycy, wielkości badania oraz czasu trwania obserwacji, ponadto nawet po uwzględnieniu BMI i pośrednich biomarkerów pozostawał istotny statystycznie. Analiza trendów liniowych wykazała, że wzrost poziomu 25(OH)D o 4 ng/ml był związany z obniżeniem ryzyka rozwoju T2D o 4%. Podobne wynik uzyskano w metaanalizie przeprowadzonej przez Afzal i wsp., którzy ocenili 16 badań obejmujących 9841 osoby z populacji ogólnej, u 810 z nich, w ciągu 29 lat obserwacji, rozwinęła się T2D. W analizie uwzględniono płeć, wiek, palenie tytoniu, wskaźnik masy ciała, dochód, aktywność fizyczną, poziom cholesterolu HDL. Wykazano, że osoby o najniższym poziomem witaminy D mają 50% większe szansę na rozwój T2D w porównaniu z osobami o najwyższym poziomie 25(OH)D [4].

Wpływ suplementacji witaminy D na cukrzycę typu 2

Istnieje wiele badań naukowych oceniających wpływ suplementacji witaminy D na glikemię lub rozwój T2D. W badaniach, w których uczestniczyły osoby z prawidłową wyjściową tolerancją glukozy, suplementacja witaminy D miała neutralny wpływ na pomiary glikemii, w tym na stężenie glukozy w osoczu na czczo lub hemoglobinę A1c oraz insulinooporność mierzone metodą HOMA-IR (ang. Homeostatic Model Assesment – Insulin Resistance). Ograniczeniem w interpretacji wyników badań było to, że były one projektowane w celu oceny wpływu witaminy D na parametry nieglikemiczne, a analizy oceniające wpływ poziomu witaminy D na T2D przeprowadzono post hoc (po zakończeniu badania).Na przykład, w analizie post-hoc badania RECORD, obejmującym dużą grupę populacyjną, zaprojektowanym pod kątem oceny wyników kostnych, suplementacja witamina D (800 IU/dzień) w połączeniu z węglanem wapnia nie zmieniła ryzyka T2D zgłaszanej przez samych pacjentów. Jednak wśród uczestników badania, którzy zachowywali wysoki reżim suplementacyjny, zauważalny był wyraźny trend w kierunku zmniejszenia ryzyka T2D przy regularnym stosowaniu witaminy D [5]. Potencjalny wpływ suplementacji witaminy D wydaje się być bardziej widoczny u osób z wysokim ryzykiem cukrzycy (np. stan przedcukrzycowy). W analizie przeprowadzonej na podstawie danych z zakończonego badania oceniającego wpływ skojarzonej suplementacji witaminą D (700 IU/dobę) i węglanem wapnia (500 mg/dobę) na częstość złamań, wykazano, że suplementacja ta zapobiegła również wzrostowi insulinooporności (HOMA-IR) i poziomu glukozy w osoczu na czczo (FPG; ang. fasting plasma glucose) u osób z zaburzeniami glikemii, jednak nie wykazano takiego wpływu uosób z prawidłowym poziomem glukozy na początku badania [6]. Sugeruje to, że witamina D może przynosić korzyści tylko osobom z wysokim ryzykiem cukrzycy. W tym badaniu zmniejszenie FPG w ciągu 3 lat suplementacji witaminą D było na podobnym poziomie jak po przyjmowaniu metforminy i wiązało się z 31–58% spadkiem poziomu zachorowań na cukrzycę [7]. W innym badaniu wykazano, że suplementacja witaminą D (2000 IU/dobę) przez 16 tygodni u dorosłych z ryzykiem T2D, poprawiła funkcję komórek b i miała niewielki wpływ na wzrost wartości HbA1c. [2] Podobnie, w innym badaniu interwencyjnym, wykazano, że podawanie dużych dawek witaminy D (10000 IU) przez okres 4 tygodni osobom z jej niedoborem witaminy D, u których zdiagnozowano stan przedcukrzycowy poprawiło wrażliwość na insulinę, co sugeruje, że suplementacja witaminą D w dużych dawkach może stanowić niedrogi środek ochrony zdrowia publicznego w zapobieganiu lub przynajmniej opóźnianiu progresji od nieprawidłowego stężenia glukozy na czczo do cukrzycy [8] Jednakże Davidson i wsp. w podobnie skonstruowanym badaniu nie wykazali wpływu suplementacji witaminy D (88 865 IU/tydzień) na wydzielanie insuliny, wrażliwość na insulinę lub występowanie cukrzycy w populacji z zaburzoną glikemią lub upośledzoną tolerancją glukozy i niskim poziomem witaminy D [9]. Rozbieżności w przeprowadzonych badaniach mogą wynikać ze stosowania witaminy D w ponadfizjologicznej dawce oraz w różnicach w pochodzeniu etnicznym grupy badanej. Należy pamiętać, że według  Institutes of Medicine (IOM),  prestiżowej jednostki naukowej w obszarze medycyny, przewlekłe podawanie witaminy D w ilości przekraczającej 4000 IU dziennie może nie być korzystne, dlatego też zdecydowanie korzystniejsza jest długotrwała suplementacja witaminy D w rekomendowanych dawkach [10].

Podsumowanie

Wyniki badań sugerują, że witamina D może odgrywać znaczącą rolę w obu typach cukrzycy. W badaniach na ludziach dowody na potencjalny związek witaminy D są silniejsze w cukrzycy typu 2, mniejsza ilość danych potwierdza wpływ na cukrzycę typu 1. Zdecydowana większość danych pochodzi z badań obserwacyjnych, dlatego niezbędne jest ich potwierdzenie w randomizowanych badaniach klinicznych, zaprojektowanych wyłącznie do oceny tej zależności.

Piśmiennictwo

1. Kosińska J, Billing-Marczak K, Krotkiewski M, et al. Nowe nieznane funkcje witaminy D. Medycyna Rodzinna 2008,2:34-47
2. Mitri J, Dawson-Hughes B, Hu FB, et al. Am J Clin Nutr. 2011;94:486-494.
3. Song Y, Wang L, Pittas AG, et al. Diabetes Care. 2013;36:1422-8.
4. Afzal S, Bojesen SE, Nordestgaard BG. Clin Chem. 2013;59:381-91.
5. Avenell A, Cook JA, MacLennan GS, et al. Age Ageing. 2009;38:606–609.
6. Pittas AG, Harris SS, Stark PC, et al. Diabetes Care. 2007;30:980–986
7. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. N Engl J Med. 2002;346:393–403.
8. Nazarian S, St Peter JV, Boston RC, et al. Transl Res . 2011; 158: 276-281.
9. Davidson MB, Duran P, Lee ML, et al. Diabetes Care. 2013;36:260–266.
10. Rusińska A, Płudowski P, Walczak M, et al. Postępy Neonatologii 2018;24:1–24.

NOTA BIOGRAFICZNA

Posiada 20-letnie doświadczenie w zakresie badań fitochemicznych i biologicznych oraz informacji naukowej (adiunkt w Katedrze i Zakładzie Farmakognozji Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu). Autorka prac eksperymentalnych i poglądowych z zakresu izolacji i identyfikacji związków pochodzenia roślinnego oraz oceny ich aktywności biologicznej. Od 2015 roku prowadzi zajęcia na studiach podyplomowych „Zioła w praktyce i terapii”. Obecnie pracuje w CHC w Pionie R&D, Dziale Regulacji. Odpowiada m.in. za opracowanie raportów Eksperta (raport kliniczny, nieklinicznych) dla produktów leczniczych, raportu klinicznego do zmian kategorii dostępności produktu leczniczego (switch OTC), oceny klinicznej dla wyrobów medycznych oraz prowadzenie działań w obszarze nadzoru nad bezpieczeństwem wyrobów medycznych, a także  za ocenę bezpieczeństwa surowców roślinnych stosowanych w produktach leczniczych, wyrobach medycznych i suplementach diety.