WPŁYW UZUPEŁNIENIA STANDARDOWEJ TERAPII STOSOWANEJ W COVID-19 KALCYFEDIOLEM, METABOLITEM WITAMINY D – PIERWSZE RANDOMIZOWANE BADANIA KLINICZNE

Zakażenie wirusem SARS-CoV-2 wywołuje chorobę koronawirusową, która przez WHO została określona jako COVID-19. Może ona przebiegać bezobjawowo lub powodować objawy, charakterystyczne dla zakażeń układu oddechowego, w tym gorączkę, suchy kaszel, duszność, bóle mięśni, zmęczenie, nieprawidłową liczbę leukocytów i radiologiczne objawy zapalenia płuc. Ciężko chorzy pacjenci wymagają hospitalizacji, a u około 20% (do nawet 40%) hospitalizowanych pacjentów rozwija się zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), co stwarza konieczność leczenia na Oddziale Intensywnej Opieki Medycznej (OIOM) [1].  Początek ARDS często postępuje szybko i pojawia się około dziewięć dni po wystąpieniu objawów COVID-19 [2]. Ponadto ARDS jest kluczowym komponentem w rozwoju dysfunkcji wielonarządowej i ryzyka zgonu [3], przyjmuje się że ponad 50% pacjentów, u których rozwinęło się ADRS umrze [4].

W związku z brakiem dobrze udokumentowanych, skutecznych metod leczenia [5], istnieje duże zainteresowanie opracowaniem nowych strategii terapeutycznych, mających na celu zmniejszenie nasilenia objawów COVID-19, w tym ADRS, co zmniejszyłoby konieczność leczenia pacjentów na oddziałach OIOM oraz ich śmiertelność [6].

Jedną z zaproponowanych terapii uzupełniających jest podawanie witaminy D lub jej metabolitów (kalcyfediolu, czyli 25(OH)D₃), które mogą korzystnie działać w ARDS [7] poprzez zmniejszenie burzy cytokin, regulację układu renina-angiotensyna, modulację aktywności neutrofili, utrzymanie integralności bariery nabłonkowej płuc oraz stymulację naprawy nabłonka, a także obniżenie zwiększonej krzepliwość krwi [8, 9]. Niedawno w badaniach retrospektywnych stwierdzono odwrotną korelację między populacyjnym poziomem witaminy D a zachorowalnością i śmiertelnością COVID-19 w krajach europejskich [10]; ponad to wykazano, że niższe stężenia krążącego 25(OH)D są również związane z podatnością na zakażenie SARS-CoV-2 [11] i ciężkością przebiegu COVID-19 [12]. 

CZY KALCYFEDIOL MOŻE ŁAGODZIĆ ARDS? – PIERWSZE RANDOMIZOWANE OTWARTE BADANIA KLINICZNE

Biorąc pod uwagę liczbę ciężkich przypadków COVID-19 i związanych z nimi ARDS, w Hiszpanii zostały przeprowadzone pierwsze randomizowane otwarte badania kliniczne, mające na celu ocenę skuteczności leczenia metabolitem witaminy D_{3 –} kalcyfediolem pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 oraz ocenę, czy taka terapia prowadzi do łagodzenia objawów ARDS i zmniejszenia konieczności przyjęcia pacjentów na OIOM, a w konsekwencji obniża potencjalne ryzyko zgonu [13].

GRUPA BADANA

W badaniu wzięło udział 76 pacjentów hospitalizowanych z powodu zakażenia COVID-19. ARDS został potwierdzony badaniem radiograficznym oraz dodatnim wynikiem testu PCR SARS-CoV-2.

Wszyscy pacjenci otrzymali tę samą, standardową, terapię obejmującą połączenie hydroksychlorochiny (400 mg co 12 godzin w pierwszym dniu i 200 mg co 12 godzin przez kolejne 5 dni) oraz azytromycyny (500 mg doustnie przez 5 dni), a w najcięższych przypadkach również antybiotyk o szerokim spektrum działania (ceftriakson, 2 g, dożylnie co 24 godziny przez 5 dni).

Dokonano elektronicznej randomizacji pacjentów i podziału na dwie względnie jednolite grupy, zarówno pod względem demograficznym (zbliżony wiek oraz rozkład płci), jak i klinicznym (częstość występowania chorób współistniejących, parametry wydolności oddechowej pacjenta, parametry morfotyczne oraz testy krzepnięcia krwi, testy biochemiczne obejmujące ocenę czynności nerek i wątroby).

• Pierwszą grupę stanowili pacjenci otrzymujący standardową terapię (n = 26 osób).
• Drugą grupę (n = 50 osób) – pacjenci, którym oprócz standardowej terapii podano w chwili przyjęcia 0,532 mg kalcyfediolu, a następnie 0,266 mg w 3. i 7. dobie oraz co tydzień do momentu wypisu ze szpitala lub przyjęcia na OIOM.

OCENA SKUTECZNOŚCI LECZENIA

Skuteczność leczenia obejmowała oceną częstości konieczności przyjęcia pacjentów na OIOM oraz ocenę liczby zgonów.

WYNIKI BADANIA

Spośród 50 chorych leczonych kalcyfediolem tylko jeden pacjent wymagał przyjęcia na OIOM (2%), a po skończonej terapii wszyscy pacjenci zostali wypisani ze szpitala bez powikłań.

W grupie 26 osób nieleczonych kalcyfediolem – 13 pacjentów wymagało przyjęcia (50%), w tym dwóch pacjentów zmarło, pozostałych 13 pacjentów, wypisano ze szpitala.

WNIOSKI

Badanie pilotażowe wykazało, że podanie dużej dawki kalcyfediolu, głównego metabolitu witaminy D, znacznie zmniejszyło potrzebę leczenia na OIOM pacjentów wymagających hospitalizacji z powodu udowodnionego COVID-19. Wydaje się, że kalcyfediol jest w stanie zmniejszyć nasilenie choroby, ale konieczne będą większe badania z odpowiednio dobranymi grupami, aby ostatecznie potwierdzić skuteczność.

PIŚMIENNICTWO

1. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, Qiu Y, Wang J, Liu Y, Wei Y, Xia J, Yu T, Zhang X, Zhang L. Lancet. 2020; 395(10223):507-513.
2. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Lancet. 2020;395(10223):497-506. Erratum in: Lancet. 2020 Jan 30.
3. Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, Liu S, Zhao P, Liu H, Zhu L, Tai Y, Bai C, Gao T, Song J, Xia P, Dong J, Zhao J, Wang FS. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020;8:420-422.
4. Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, Huang H, Zhang L, Zhou X, Du C, Zhang Y, Song J, Wang S, Chao Y, Yang Z, Xu J, Zhou X, Chen D, Xiong W, Xu L, Zhou F, Jiang J, Bai C, Zheng J, Song Y. JAMA Intern Med. 2020;180:934-943.
5. Fan E, Brodie D, Slutsky AS. JAMA. 2018;319:698-710.
6. Li R, Rivers C, Tan Q, Murray MB, Toner E, Lipsitch M. JAMA Netw Open. 2020
7. Quesada-Gomez JM, Entrenas-Castillo M, Bouillon R. J Steroid Biochem Mol Biol. 2020;202:105719.
8. Shi YY, Liu TJ, Fu JH, Xu W, Wu LL, Hou AN, Xue XD. Mol Med Rep. 2016;13:1186-94.
9. Kong J, Zhu X, Shi Y, Liu T, Chen Y, Bhan I, Zhao Q, Thadhani R, Li YC. Mol Endocrinol. 2013;27:2116-25.
10. Ilie PC, Stefanescu S, Smith L. Aging Clin Exp Res. 2020;32:1195-1198.
11. D’Avolio A, Avataneo V, Manca A, Cusato J, De Nicolò A, Lucchini R, Keller F, Cantù M. Nutrients. 2020;12:1359.
12. Panagiotou G, Tee SA, Ihsan Y, Athar W, Marchitelli G, Kelly D, Boot CS, Stock N, Macfarlane J, Martineau AR, Burns G, Quinton R. Clin Endocrinol (Oxf). 2020; 3:10.1111/cen.14276. 
13. Entrenas Castillo M, Entrenas Costa LM, Vaquero Barrios JM, Alcalá Díaz JF, López Miranda J, Bouillon R, Quesada Gomez JM. J Steroid Biochem Mol Biol. 2020;203:105751.

NOTA BIOGRAFICZNA

Posiada 20-letnie doświadczenie w zakresie badań fitochemicznych i biologicznych oraz informacji naukowej (adiunkt w Katedrze i Zakładzie Farmakognozji Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu). Autorka prac eksperymentalnych i poglądowych z zakresu izolacji i identyfikacji związków pochodzenia roślinnego oraz oceny ich aktywności biologicznej. Od 2015 roku prowadzi zajęcia na studiach podyplomowych „Zioła w praktyce i terapii”.

Obecnie pracuje w CHC w Pionie R&D, Dziale Regulacji. Odpowiada m.in. za opracowanie raportów Eksperta (raport kliniczny, nieklinicznych) dla produktów leczniczych, raportu klinicznego do zmian kategorii dostępności produktu leczniczego (switch OTC), oceny klinicznej dla wyrobów medycznych oraz prowadzenie działań w obszarze nadzoru nad bezpieczeństwem wyrobów medycznych, a także  za ocenę bezpieczeństwa surowców roślinnych stosowanych w produktach leczniczych, wyrobach medycznych i suplementach diety.