W badaniach przeprowadzonych w grupie ciężarnych z USA, Północnej Europy i Bliskiego Wschodu wykazano, że 26-90% z nich ma niedobory witaminy D, definiowane jako stężenie metabolitu witaminy D – kalcydiolu (25(OH)D₃) poniżej 20 ng/ml. Poziom witaminy D w trakcie ciąży jest powiązany z wieloma aspektami zdrowia zarówno matki jak i dziecka. W wielu badaniach obserwacyjnych opisano wpływ statusu witaminy D na prawidłowe tworzenie łożyska oraz przebieg ciąży, częstość występowania powikłań, w tym stan przedrzucawkowy, cukrzycę ciążową, sposób i czas porodu. Wiele badań odnosi się również do wpływu prawidłowego poziomu witaminy D na rozwój płodu, w tym na jego wielkość i mineralizację szkieletu, ale również na częstość występowania chorób w późniejszym dzieciństwie [1].  

Wpływ witaminy d na przebieg ciąży

W wielu badaniach potwierdzono, że zapewnienie optymalnego poziomu kalcydiolu obniża ryzyko wystąpieniu wielu powikłań u matki w trakcie ciąży, zaś u dziecka obniża ryzyko wystąpienia nieprawidłowości rozwojowych w okresie prenatalnym oraz wielu chorób po narodzinach [1].  

Stan przedrzucawkowy

Stan przeducawkowy jest wielonarządową chorobą, objawiająca się m.in. wzrostem ciśnienia tętniczego (>140/90 mm Hg), u kobiet po 20. tygodniu ciąży, częstość jego występowania szacuje się na około 3-8%. Choć jego etiologia jest bardzo złożona, wykazano, że występuje on częściej u kobiet ciężarnych z niedoborem witaminy D. Występowanie jego wiąże się z obniżeniem stężenia czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) oraz zwiększonym uwalnianiem cytokin prozapalnych. Ponieważ ekspresja genów dla VEGF i cytokin pozostaje pod silnym, modulującym wpływem witaminy D, może to tłumaczyć wpływ jej niedoboru na występowanie stanu przedrzucawkowego [2, 3].

Cukrzyca ciążowa

Istnieje coraz więcej dowodów potwierdzających udział witaminy D w utrzymaniu prawidłowej homeostazy glukozy. Potwierdzono, że niskie stężenie 25(OH)D₃ jest związane z insulinoopornością i zaburzeniami wydzielania insuliny [5]. Wykazano, że u kobiet ciężarnych z cukrzycą ciążową stężenie 25(OH)D₃ było odwrotnie skorelowane z poziomem glukozy, zarówno na czczo jak i w trakcie testu tolerancji glukozy, oraz ze stężeniem hemoglobiny glikolowanej, co świadczy o gorszej kontroli glikemii przy niedoborach witaminy D [6]. W przekrojowym badaniu obejmującym 741 kobiet w ciąży wykazano związek pomiędzy niskim stężeniem witaminy D a zachorowalnością na cukrzycę ciążową [7]. Występowanie ciężkiego niedoboru witaminy D okazało się prawie dwukrotnie częstsze u kobiet z cukrzycą ciążową (44 vs. 23,5%). Wykazano również zależność między poziomem witaminy D a stopniem insulinooporności [8]. Jednakże podawanie aktywnego metabolitu witaminy D – kalcytriolu (1,25(OH)D₃ kobietom z cukrzycą ciążową nie wpłynęło na glikemię i insulinooporność [9]. Istnieją również badania, w których ten związek nie jest jednoznaczny, jednakże zakłóceniem w ocenie mogą być inne grupy populacyjne czy nadmierna masa ciała, które nie zawsze są brane pod uwagę [2].

Wpływ witaminy D na prawidłowy rozwój dziecka

Zapewnienie odpowiedniego poziomu witaminy D jest bardzo ważne już od pierwszych dni życia dziecka.

Wpływ na rozwój szkieletu i masę urodzeniową

Witamina D odgrywa rolę we wzroście płodu poprzez regulację homeostazy wapnia i poziomu hormonu przytarczyc [10]. Ciężka hipowitaminoza D u ciężarnej kobiety, powoduje rozwój u dziecka krzywicy jeszcze w trakcie rozwoju płodowego, co manifestuje się klinicznie po porodzie [2]. Wykazano, że noworodki matek z niskim statusem witaminy D miały istotnie większą średnicę ciemiączka [7]. Liczne badania wskazują także na związek między stężeniem 25(OH)D₃ u ciężarnej a masą urodzeniową i długością ciała noworodka oraz tempem wzrastaniem w ciągu pierwszego roku życia [11]. Porównanie parametrów wzrostu noworodków ze spożyciem mleka i witaminy D przez matkę w czasie ciąży wykazało związek między spożyciem witaminy D podczas ciąży a masą urodzeniową dziecka, każde dodatkowe 40 IU (1 μg) witaminy D przyjmowane przez matkę powodowało wzrost masy urodzeniowej o 11 g [12]. W badaniu 108 ciężarnych kobiet i ich potomstwa stwierdzono istotny związek między stężeniem 25(OH)D₃ w pępowinie a obwodem głowy w 3. i 6. miesiącu po urodzeniu [14]. Javaid i wsp. wykazali, że dzieci matek z niedoborem witaminy D w późnym okresie ciąży, badane w wieku 9 lat, charakteryzowały się niższą gęstością mineralną kości całego ciała („total body”) i odcinka lędźwiowego kręgosłupa w porównaniu do średniej populacyjnej dla płci i wieku [14]. Wskazuje to na długofalowe skutki niedoboru witaminy D w okresie życia płodowego na dalszy rozwój dziecka.

Wpływ na odporność

Wpływ witaminy D na aktywność układu immunologicznego jest bardzo dobrze udokumentowany [15]. Uważa się, że witamina D zmniejsza ryzyko infekcji dróg oddechowych na drodze immunomodulacji w rezultacie takich procesów, jak spadek produkcji chemokin, zahamowanie aktywacji komórek dendrytycznych oraz zmiany w aktywacji komórek T. Badania obserwacyjne wykazały, że niski poziom witaminy D u kobiet podczas ciąży, były skorelowany z niskim poziomem u noworodków, co było związane ze wzrostem występowania ostrych infekcji dolnych dróg oddechowych w wieku niemowlęcym oraz świszczącym oddechem w ciągu pierwszych pięciu lat życia [16]. Wykazano również, że odpowiedni poziom witaminy D obniża ryzyko sepsy, co może być związane z wpływem tej witaminy na wzrost poziomu katelicydyny – ważnego kofaktora aktywności antybakteryjnej.

Wpływ na rozwój układu nerwowego

Wiele badań wskazuje na wpływ witaminy D na rozwój mózgu we wczesnym okresie życia. Niedobór witaminy D u matki i potomstwa może powodować pewne trudności rozwojowe we wczesnym okresie życia, w tym problemy z uczeniem się,  pamięcią i koncentracją. Istnieją również dowody na zwiększoną objętość komory bocznej i zmienioną ekspresję neuronalną genów zaangażowanych w szlaki związane z dopaminą i glikokortykoidami, sugerujące autyzm i zaburzenia podobne do schizofrenii [17]. Systematyczny przegląd dotyczący prenatalnych składników odżywczych i ich wpływu na rozwój emocjonalny w dzieciństwie oraz rozwój chorób psychicznych w późniejszym etapie wykazał, że odpowiedni poziom witamin A i D zmniejszają ryzyko schizofrenii i innych chorób psychicznych w późniejszym życiu potomstwa. Ryzyko wystąpienia schizofrenii u dziecka jest tym większe, im niższy był pourodzeniowy poziom 25(OH)D₃. Szacuje się, że prawidłowa prenatalna podaż witaminy D mogłaby zapobiec 43,6% przypadków schizofrenii [18]. Coraz więcej piśmiennictwa sugeruje również, że wyższe stężenia 25(OH)D₃ w surowicy krwi, zarówno w okresie życia płodowego, jak i we wczesnym okresie życia, mogą zmniejszać ryzyko autyzmu [19]. Witamina D odgrywa również istotną rolę w niedotlenieniu i niedokrwieniu mózgu u noworodków. Dzieci urodzone przez matki z niedoborem witaminy D częściej w trakcie porodu rozwinęły niedotlenienie i niedokrwienie mózgu [19].  

Podsumowanie

Niedobór witaminy D u kobiet w ciąży i ich dzieci jest ważnym problemem zdrowotnym o poważnych konsekwencjach dla zdrowia obojga. Liczne badania naukowe potwierdzają, że zapewnienie optymalnego poziomu w ciąży zapobiega wielu powikłaniom. W wielu badaniach podkreśla się, że należy zadbać o odpowiedni jej poziom przed planowaną ciążą lub na jej początku, gdyż w razie komplikacji zdrowotnych jej suplementacja nie przynosi należytych efektów.

Piśmiennictwo

1. Zimmer M, Sieroszewski P, Oszukowski P et al. Ginekologia i Perinatologia Praktyczna 2020;5(4):170-181.
2. Misiorowska J, Misiorowski W. Postępy Nauk Medycznych, t. XXVII, nr 12, 2014
3. Cardus A, Panizo S, Encinas M et al. Atherosclerosis 2009; 204(1): 85-89.
4. Bodnar LM, Catov JM, Simhan HN et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3517- 3522
5. Dudek-Makuch M. Rola witaminy D w patomechanizmie chorób metabolicznych. Niedobór witaminy D a cukrzyca. https://chc.com.pl/rola-witaminy-d-w-patomechanizmie-chorob-metabolicznych-niedobor-witaminy-d-a-cukrzyca/
6. Lau SL, Gunton JE, Athayde NP et al. Med J Aust 2011; 194(7): 334-337.
7. Maghbooli Z, Hossein-Nezhad A et al. Diabetes Metab Res Rev 2007.
8. Clifton-Bligh RJ, McElduff P, McElduff A. Diabet Med 2008; 25(6): 678-684.
9. Rudnicki PM, Molsted-Pedersen L. Diabetologia 1997; 40(1): 40-44.
10. Hollis BW, Johnson D, Hulsey TC et al. J Bone Miner Res. 2011 Oct;26(10):2341-57.
11. Scholl TO, Chen X. Early Hum Dev 2009; 85(4): 231-234.
12. Mannion CA, Gray-Donald K, Koski KG. CMAJ. 2006 Apr 25;174(9):1273-7.
13. Pawley N, Bishop NJ. Am J Clin Nutr. 2004 Dec;80(6 Suppl):1748S-51S.
14. Javaid MK, Crozier SR, Harvey NC et al. Lancet 2006; 367(9504): 36-43
15. Dudek-Makuch M. https://chc.com.pl/rola-witaminy-d-w-prawidlowym-funkcjonowaniu-ukladu-nerwowego/
16. Camargo CA Jr, Ingham T, Wickens K, et al. Pediatrics. 2011 Jan;127(1):e180-7.
17. Yates NJ, Tesic D, Feindel KW et al. J Endocrinol. 2018;237(2):73-85.
18. Freedman R, Hunter SK, Hoffman MC et al. Am J Psychiatry. 2018;175(7):607-619
19. Cannell JJ, Grant WB. Dermatoendocrinol. 2013, 1;5(1):199-204.

 

NOTA BIOGRAFICZNA

Posiada 20-letnie doświadczenie w zakresie badań fitochemicznych i biologicznych oraz informacji naukowej (adiunkt w Katedrze i Zakładzie Farmakognozji Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu). Autorka prac eksperymentalnych i poglądowych z zakresu izolacji i identyfikacji związków pochodzenia roślinnego oraz oceny ich aktywności biologicznej. Od 2015 roku prowadzi zajęcia na studiach podyplomowych „Zioła w praktyce i terapii”. Obecnie pracuje w CHC w Pionie R&D, Dziale Regulacji. Odpowiada m.in. za opracowanie raportów Eksperta (raport kliniczny, nieklinicznych) dla produktów leczniczych, raportu klinicznego do zmian kategorii dostępności produktu leczniczego (switch OTC), oceny klinicznej dla wyrobów medycznych oraz prowadzenie działań w obszarze nadzoru nad bezpieczeństwem wyrobów medycznych, a także  za ocenę bezpieczeństwa surowców roślinnych stosowanych w produktach leczniczych, wyrobach medycznych i suplementach diety.

Witamina D, znana również jako witamina słońca, jest od dawna znanym hormonem regulującym homeostazę wapniowo-fosforową i zabezpieczającą integralność układu kostnego [1]. Wykazano również, że skóra jest nie tylko miejscem wytwarzania witaminy D, ale również  organem docelowym dla biologicznie aktywnej formy tej witaminy. Wpływa ona na wiele funkcji w skórze, od proliferacji, różnicowania i apoptozy keratynocytów po utrzymanie bariery ochronnej i procesy immunoregulacyjne. Podawanie witaminy D jest również opcją terapeutyczną w wielu schorzeniach skóry, wykazano powiązanie poziomu witaminy D z patogenezą łuszczycy, atopowego zapalenia skóry (AZS), ale również z czerniakiem czy nadmiernym wypadaniem włosów [2].      

Synteza witaminy D w skórze

Naskórek jest głównym źródłem witaminy D dla organizmu. Pod wpływem światła słonecznego (promieniowanie ultrafioletowe o długości 280–320 nm; UVB), zawarty w naskórku 7-dehydrocholesterol jest przekształcany w witaminę D, która następnie pod wpływem enzymów (25-hydroksylazy i 1-hydroksylazy) obecnych w komórkach naskórka (keranocytach) jest metabolizowania do aktywnego metabolitu (kacytriolu; 1,25(OH)₂D₃). Podobnie jak większość innych komórek, keratynocyty również posiadają receptor witaminy D (VDR), a więc są zdolne do odpowiedzi na wytworzony 1,25(OH)₂D₃ [3].  

Rola witaminy D w skórze

Różnicowanie i proliferacja naskórka

Witamina D, poprzez wpływ na proliferację i różnicowanie komórek nabłonka, modulację układu odpornościowego oraz procesu apoptozy, odgrywa ważną rolę w homeostazie funkcji barierowej skóry. Liczne badania in vitro i in vivo wykazały zależny od dawki wpływ witaminy D na proliferację i różnicowanie keratynocytów. Co ciekawe, niskie stężenie witaminy D sprzyja proliferacji keratynocytów, podczas gdy przy wyższych dawkach farmakologicznych widoczny jest wyraźny efekt hamujący [4]. Wykazano, że 1,25(OH)₂D₃ reguluje proliferację keranocytów w warstwie podstawnej naskórka, zwiększa syntezę keratyny, a także reguluje syntezę filagryny, lorikryny, inwolukryny czy transglutaminazy, które odpowiedzialne są za różnicowanie keratynocytów w komórki warstwy rogowej o zbitej strukturze, odporne na czynniki chemiczne i fizyczne, stanowiące szkielet architektoniczny tzw. bariery naskórkowej. Ponadto witamina D pomaga regulować syntezę glukozyloceramidów potrzebnych do zachowania integralności warstwy rogowej naskórka, co dodatkowo wzmacnia barierę naskórkową. Wykazano, że zmniejszenie lub niedobór 1,25(OH)₂D₃ zaburza różnicowanie naskórka, co skutkuje nadmiernym rozrostem warstwy podstawnej i jest podstawą patomechanizmu łuszczycy [2]. Wykazano, że miejscowe stosowanie kalcytriolu przywracało zarówno barierę naskórkową, jak i działało przeciwbakteryjnie w obrębie skóry, która została uszkodzona stosowaniem kortykosteroidów lub laurylosiarczanu sodu [5]. Witamina D wpływa również na apoptozę keratynocytów – w stężeniach fizjologicznych zapobiega apoptozie wywołanej różnymi bodźcami proapoptotycznymi (np. promieniowaniem UV), natomiast w wysokich stężeniach indukuje apoptozę w keratynocytach, co wykorzystuje się m.in. leczeniu łuszczycy (Ryc. 1) [6].

Wpływ na aktywność immunologiczną skóry

Wrodzony układ odpornościowy skóry obejmuje fizyczne struktury barierowe, takie jak warstwa rogowa naskórka, komórki układu immunologicznego (takie jak neutrofile, monocyty, makrofagi, komórki dendrytyczne, komórki NK, itp.) oraz peptydy przeciwdrobnoustrojowe (AMP, z ang. antimicrobial peptides). Skórna synteza AMP jest podstawowym mechanizmem ochronny skóry przed inwazją drobnoustrojów. Komórki skóry, takie jak keratynocyty, komórki łojowe, komórki gruczołów ekrynowych i komórki tuczne przyczyniają się do syntezy AMP w skórze, w tym głównie do syntezy β-defensyny i katelicydyny [7]. Peptydy te mają nie tylko właściwości przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze i przeciwwirusowe, ale również regulują układ odpornościowy, w tym uwalnianie cytokin i chemokin, prezentację antygenów, proliferację komórek, zwiększanie przepuszczalności naczyń, angiogenezę i gojenie ran. Poziom AMP jest niski w nienaruszonej skórze, uszkodzenie skóry oraz infekcja powodują zwiększoną syntezę 1α-hydroksylazy, co zwiększa lokalną produkcję aktywnej witaminy D i powoduje miejscowy wzrost wytwarzania AMP. Oprócz regulowania syntezy AMP w skórze, 1,25(OH)₂D₃ reguluje również jej odpowiedź immunologiczną przez zmniejszenie prezentacji antygenu oraz modulowanie wytwarzania cytokin przez keratynocyty (Ryc. 1) [8].  

Rola witaminy D w niektórych zapalnych chorobach skóry

Łuszczyca

Zapewnienie odpowiedniego poziomu witaminy D odgrywa kluczową rolę w łagodzeniu zmian skórnych i leczeniu łuszczycy. Witamina D nie tylko moduluje lub tłumi stany zapalne, ale również podawana w wysokich dawkach hamuje nadmierną proliferację naskórka oraz indukuje apoptozę keranocytów, co w efekcie zmniejsza rozrost blaszki łuszczycowej. W badaniach kliniczno-kontrolnych wykazano znacząco niższe poziomy 25(OH)D₃ w surowicy u pacjentów z łuszczycą w porównaniu do grupy kontrolnej oraz odwrotną korelację między poziomem 25(OH)D₃ a nasileniem choroby [6], a wiele badań potwierdza, że leczenie witaminą D może być skuteczne w łagodzeniu objawów łuszczycy. Pacjenci z łuszczycą, którzy otrzymywali 35 000 IU witaminy D₃ raz dziennie przez 6 miesięcy, wykazywali znaczną poprawę wskaźnika PASI (ang. psoriasis area severity index) przy wyraźnym wzroście poziomu 25(OH)D₃ w surowicy [9]. Uważa się, że poprawa stanu klinicznego po zastosowaniu fototerapii w przebiegu łuszczycy pośrednio jest spowodowana podwyższeniem poziomu 25(OH)D₃ w skórze [6]. Stwierdzono również, że połączenie witaminy D lub jej analogów i kortykosteroidu jest bardziej skuteczne niż stosowanie monoterapii ze względu na ich uzupełniające się działanie. W leczeniu skojarzonym witamina D może przeciwdziałać atrofii skóry wywołanej steroidami poprzez przywrócenie bariery naskórkowej, podczas gdy kortykosteroid może zmniejszać podrażnienie skóry wywołane przez analogi witaminy D [10].

Atopowe zapalenie skóry (AZS)

AZS jest przewlekłą, nawracającą chorobą skóry spowodowaną złożonymi interakcjami między czynnikami genetycznymi, immunologicznymi i środowiskowymi; charakteryzuje się przewlekłym stanem zapalnym, uszkodzniem bariery naskórkowej, zaburzeniami immunologicznymi oraz podwyższonym poziomem IgE w surowicy. W dużych badaniach populacyjnych zaobserwowano, że istnieje zwiększone prawdopodobieństwo rozwoju AZS u osób z niedoborem lub niewystarczającym poziomem witaminy D. Wykazano, że poziom witaminy D w surowicy jest niższy u osób z AZS w porównaniu z grupą kontrolną, co sugeruje związek między niedoborem witaminy D a ryzykiem wyprysku atopowego. Stwierdzono również, że ciężkość AZS jest ujemnie skorelowana z poziomem witaminy D, grupy z umiarkowanym i ciężkim AZS mają niższy poziom witaminy D w porównaniu z grupą łagodną postacią AZS [6]. Również niski poziom witaminy D u matki w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia choroby u niemowląt we wczesnych latach ich życia [11]. W mataanalizie z badań klinicznych, wykazano, że suplementacja witaminy D powoduje znaczne zmniejszenie nasilenia objawów AZS [12, 13], co prawdopodobnie związane jest z normalizacją układu immunologicznego [13]. AZS jest związane również ze zwiększoną odpowiedzią IgE na powszechne alergeny środowiskowe i pokarmowe. Stwierdzono, że witamina D ma hamujący wpływ na odpowiedź alergiczną: podawanie witaminy D hamowało wytwarzanie IgE przez ludzkie komórki B i tłumiło aktywację komórek tucznych za pośrednictwem IgE zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo [14]. Pacjenci z AZS są podatni na kolonizację skóry i zakażenie różnymi patogenami, w tym gronkowcem złocistym (Staphylococcus aureus), a także wirusem opryszczki (Herpes simplex). W badaniu klinicznym wykazano, że doustna suplementacja witaminą D (2000 IU/dzień) przez 4 tygodnie zmniejszała kolonizację skóry przez S. aureus i poprawiała objawy kliniczne u pacjentów z AZS [15]. Poprawę stanu klinicznego uzyskano również podając dzieciom z AZS i wypryskiem opryszczkowym witaminę D w dawce od 6000-10000 IU/dziennie (w zależności od wieku i stopnia niedoboru) przez okres 2 miesięcy [16]. Zapewnienie odpowiedniego poziomy witaminy D w organizmie w przebiegu AZS powoduje normalizację rozregulowanej w przebiegu choroby pracy układu immunologicznego, a także przywrócenie defektów bariery naskórkowej i wzrost wytwarzania peptydów przeciwbakteryjnych, które zapobiegają kolonizacji przez patogeny.  

Podsumowanie

Witamina D wykazuje wielokierunkowy wpływ na skórę, a zapewnienie jej odpowiedniego poziomu jest istotne w zachowaniu jej prawidłowego funkcjonowania. Dzięki temu, że wzmacnia barierę naskórkową, reguluje podziały komórkowe i apoptozę komórek skóry, normalizuje aktywność immunologiczną jest również ważną strategią terapeutyczną stosowaną w leczeniu wielu schorzeń, w tym głównie łuszczycy oraz AZS.

Piśmiennictwo

1. Holick MF. N Engl J Med. 2007;357:266–281
2. Barrea L, Savanelli MC, Di Somma C, et al. Rev Endocr Metab Disord. 2017;18(2):195-205.
3. Bikle DD. Rev Endocr Metab Disord. 2012;13(1):3-19.
4. Gniadecki R. J Invest Dermatol. 1996;106(3):510–516.
5. Hong SP, Oh Y, Jung M, et al. Br J Dermatol. 2010 Jun;162(6):1251-60.
6. Umar M, Sastry K, Al Ali F, et al. Skin Pharmacol Physiol 2018;31:74-86.
7. Gallo RL, Hooper LV. Nat Rev Immunol 2012;12:503-516.
8. Mehmood ZH, Papandreou D. Open Access Maced J Med Sci. 2016;4(3):526–532.
9. Finamor DC, Sinigaglia-Coimbra R, Neves LC, et al. Dermatoendocrinology 2013;5:222-234.
10. Segaert S, Ropke M. J Drugs Dermatol 2013;12:e129-e137.
11. Chiu CY, Huang SY, Peng YC, et al. Pediatr Allergy Immunol 2015;26:337-343.
12. Kim MJ, Kim SN, Lee YW, et al. Nutrients 2016;8:E789.
13. Di Filippo P, Scaparrotta A, Rapino D, et al. Int Arch Allergy Immunol 2015;166:91-96.
14. Yip KH, Kolesnikoff N, Yu C, et al. J Allergy Clin Immunol 2014;133:1356-1364, e1351-e1314.
15. Udompataikul M, Huajai S, Chalermchai T, et al. J Med Assoc Thai 2015;98(suppl 9):S23-S30.
16. Albenali LH, Danby S, Moustafa M, et al. J Allergy Clin Immunol 2016;138:1715-1719. e1714.

 

NOTA BIOGRAFICZNA

Posiada 20-letnie doświadczenie w zakresie badań fitochemicznych i biologicznych oraz informacji naukowej (adiunkt w Katedrze i Zakładzie Farmakognozji Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu). Autorka prac eksperymentalnych i poglądowych z zakresu izolacji i identyfikacji związków pochodzenia roślinnego oraz oceny ich aktywności biologicznej. Od 2015 roku prowadzi zajęcia na studiach podyplomowych „Zioła w praktyce i terapii”. Obecnie pracuje w CHC w Pionie R&D, Dziale Regulacji. Odpowiada m.in. za opracowanie raportów Eksperta (raport kliniczny, nieklinicznych) dla produktów leczniczych, raportu klinicznego do zmian kategorii dostępności produktu leczniczego (switch OTC), oceny klinicznej dla wyrobów medycznych oraz prowadzenie działań w obszarze nadzoru nad bezpieczeństwem wyrobów medycznych, a także  za ocenę bezpieczeństwa surowców roślinnych stosowanych w produktach leczniczych, wyrobach medycznych i suplementach diety.

Wewnątrzkomórkowe receptory witaminy D i enzym 1-α-hydroksylaza, który jest odpowiedzialny za jej metabolizm do formy aktywnej, są wszechobecne we wszystkich tkankach, co sugeruje wielkokierunkowe działanie witaminy D. Odgrywa ona również pośrednią, ale ważną rolę w metabolizmie węglowodanów i lipidów, a jej niedobór powiązano z ryzykiem wystąpienia zespołu metabolicznego, skupiającego takie zaburzenia, jak: insulinooporność, nietolerancja glukozy, dyslipidemia, nadciśnienie oraz otyłość typu wisceralnego (jabłkowa), często prowadzące do rozwoju cukrzycy typu 2 i miażdżycy naczyń krwionośnych, której skutkiem może być zawał mięśnia sercowego lub udar niedokrwienny [1].

Niedobór witaminy D a cukrzyca

Liczne badania naukowe donoszą, że utrzymanie właściwej homeostazy witaminy D i wapnia mogą mieć duże znaczenie w zapobieganiu insulinooporności i cukrzycy. Już w latach 80. wykazano związek między poziomem witaminy D i niewrażliwością komórek na insulinę (insulinoopornością). Przeprowadzone dotąd badania pozwoliły na wysnucie wniosku, że wpływ witaminy D na ryzyko wystąpienia cukrzycy może być dwojaki. Przede wszystkim jej niedobór zaburza funkcjonowanie komórek β (beta) wysp trzustkowych oraz wydzielanie insuliny, sprzyjając wystąpieniu cukrzycy typu 2 (T2D). Niedobór witaminy D może też prowadzić do wzrostu stężenia prozapalnych cytokin (np. IL-6, TNF-α) odpowiedzialnych za apoptozę komórek β, czego konsekwencją jest cukrzyca typu 1. Bezpośredni wkład witaminy D w rozwój lub prewencję cukrzycy związany jest z obecnością receptorów VDR w komórkach β. Aktywna forma witaminy – kalcitriol (1,25)₂OHD, wiążąc się z jej receptorami, stymuluje komórki trzustki do wydzielania insuliny. Potwierdziły to wyniki badań, według których myszy pozbawione receptorów VDR (ang. Vitamin D Receptors) w komórkach wysp trzustkowych częściej wykazywały zaburzenia w sekrecji insuliny niż z grupy  kontrolnj. Ponadto niedobór [1,25(OH)₂D₃], jest odpowiedzialny za niskie stężenie wapnia, który prowadzi do wzrostu poziomu parathormonu (PTH), czego efektem jest zwiększenie puli wewnątrzkomórkowej wapnia, co z kolei hamuje działanie transportera glukozy – GLUT4 i dokomórkowy wychwyt glukozy. Dodatkowo, deficyt witaminy D przyczynia się do zwiększenia proliferacji limfocytów oraz syntezy prozapalnych cytokin, co może wywołać lub nasilać rozwój T2D. Podsumowując, utrata funkcji immunomodulującej witaminy D oraz zaburzenia w syntezie i wydzielaniu insuliny tłumaczą większe ryzyko cukrzycy u osób z niedoborem witaminy D [2].

Związek między poziomem witaminy D a cukrzycą typu 2

Niedawno opisano dwie metaanalizy obejmujące badania obserwacyjne. Song i wsp. włączyli do metaanalizy 21 badań obejmujących łącznie 76 000 uczestników, oceniając wyjściowy poziom metabolitu witaminy D – kalcydiolu [25(OH)D₃] obliczyli ryzyko rozwoju T2D. Wykazali oni, że ryzyko rozwoju T2D było o 38% niższe u osób z najwyższym poziomem 25(OH)D₃ w porównaniu z osobami z jego najniższym poziomem [3]. Związek ten był spójny niezależnie od kryteriów rozpoznania cukrzycy, wielkości badania oraz czasu trwania obserwacji, ponadto nawet po uwzględnieniu BMI i pośrednich biomarkerów pozostawał istotny statystycznie. Analiza trendów liniowych wykazała, że wzrost poziomu 25(OH)D o 4 ng/ml był związany z obniżeniem ryzyka rozwoju T2D o 4%. Podobne wynik uzyskano w metaanalizie przeprowadzonej przez Afzal i wsp., którzy ocenili 16 badań obejmujących 9841 osoby z populacji ogólnej, u 810 z nich, w ciągu 29 lat obserwacji, rozwinęła się T2D. W analizie uwzględniono płeć, wiek, palenie tytoniu, wskaźnik masy ciała, dochód, aktywność fizyczną, poziom cholesterolu HDL. Wykazano, że osoby o najniższym poziomem witaminy D mają 50% większe szansę na rozwój T2D w porównaniu z osobami o najwyższym poziomie 25(OH)D [4].

Wpływ suplementacji witaminy D na cukrzycę typu 2

Istnieje wiele badań naukowych oceniających wpływ suplementacji witaminy D na glikemię lub rozwój T2D. W badaniach, w których uczestniczyły osoby z prawidłową wyjściową tolerancją glukozy, suplementacja witaminy D miała neutralny wpływ na pomiary glikemii, w tym na stężenie glukozy w osoczu na czczo lub hemoglobinę A1c oraz insulinooporność mierzone metodą HOMA-IR (ang. Homeostatic Model Assesment – Insulin Resistance). Ograniczeniem w interpretacji wyników badań było to, że były one projektowane w celu oceny wpływu witaminy D na parametry nieglikemiczne, a analizy oceniające wpływ poziomu witaminy D na T2D przeprowadzono post hoc (po zakończeniu badania).Na przykład, w analizie post-hoc badania RECORD, obejmującym dużą grupę populacyjną, zaprojektowanym pod kątem oceny wyników kostnych, suplementacja witamina D (800 IU/dzień) w połączeniu z węglanem wapnia nie zmieniła ryzyka T2D zgłaszanej przez samych pacjentów. Jednak wśród uczestników badania, którzy zachowywali wysoki reżim suplementacyjny, zauważalny był wyraźny trend w kierunku zmniejszenia ryzyka T2D przy regularnym stosowaniu witaminy D [5]. Potencjalny wpływ suplementacji witaminy D wydaje się być bardziej widoczny u osób z wysokim ryzykiem cukrzycy (np. stan przedcukrzycowy). W analizie przeprowadzonej na podstawie danych z zakończonego badania oceniającego wpływ skojarzonej suplementacji witaminą D (700 IU/dobę) i węglanem wapnia (500 mg/dobę) na częstość złamań, wykazano, że suplementacja ta zapobiegła również wzrostowi insulinooporności (HOMA-IR) i poziomu glukozy w osoczu na czczo (FPG; ang. fasting plasma glucose) u osób z zaburzeniami glikemii, jednak nie wykazano takiego wpływu uosób z prawidłowym poziomem glukozy na początku badania [6]. Sugeruje to, że witamina D może przynosić korzyści tylko osobom z wysokim ryzykiem cukrzycy. W tym badaniu zmniejszenie FPG w ciągu 3 lat suplementacji witaminą D było na podobnym poziomie jak po przyjmowaniu metforminy i wiązało się z 31–58% spadkiem poziomu zachorowań na cukrzycę [7]. W innym badaniu wykazano, że suplementacja witaminą D (2000 IU/dobę) przez 16 tygodni u dorosłych z ryzykiem T2D, poprawiła funkcję komórek b i miała niewielki wpływ na wzrost wartości HbA1c. [2] Podobnie, w innym badaniu interwencyjnym, wykazano, że podawanie dużych dawek witaminy D (10000 IU) przez okres 4 tygodni osobom z jej niedoborem witaminy D, u których zdiagnozowano stan przedcukrzycowy poprawiło wrażliwość na insulinę, co sugeruje, że suplementacja witaminą D w dużych dawkach może stanowić niedrogi środek ochrony zdrowia publicznego w zapobieganiu lub przynajmniej opóźnianiu progresji od nieprawidłowego stężenia glukozy na czczo do cukrzycy [8] Jednakże Davidson i wsp. w podobnie skonstruowanym badaniu nie wykazali wpływu suplementacji witaminy D (88 865 IU/tydzień) na wydzielanie insuliny, wrażliwość na insulinę lub występowanie cukrzycy w populacji z zaburzoną glikemią lub upośledzoną tolerancją glukozy i niskim poziomem witaminy D [9]. Rozbieżności w przeprowadzonych badaniach mogą wynikać ze stosowania witaminy D w ponadfizjologicznej dawce oraz w różnicach w pochodzeniu etnicznym grupy badanej. Należy pamiętać, że według  Institutes of Medicine (IOM),  prestiżowej jednostki naukowej w obszarze medycyny, przewlekłe podawanie witaminy D w ilości przekraczającej 4000 IU dziennie może nie być korzystne, dlatego też zdecydowanie korzystniejsza jest długotrwała suplementacja witaminy D w rekomendowanych dawkach [10].

Podsumowanie

Wyniki badań sugerują, że witamina D może odgrywać znaczącą rolę w obu typach cukrzycy. W badaniach na ludziach dowody na potencjalny związek witaminy D są silniejsze w cukrzycy typu 2, mniejsza ilość danych potwierdza wpływ na cukrzycę typu 1. Zdecydowana większość danych pochodzi z badań obserwacyjnych, dlatego niezbędne jest ich potwierdzenie w randomizowanych badaniach klinicznych, zaprojektowanych wyłącznie do oceny tej zależności.

Piśmiennictwo

1. Kosińska J, Billing-Marczak K, Krotkiewski M, et al. Nowe nieznane funkcje witaminy D. Medycyna Rodzinna 2008,2:34-47
2. Mitri J, Dawson-Hughes B, Hu FB, et al. Am J Clin Nutr. 2011;94:486-494.
3. Song Y, Wang L, Pittas AG, et al. Diabetes Care. 2013;36:1422-8.
4. Afzal S, Bojesen SE, Nordestgaard BG. Clin Chem. 2013;59:381-91.
5. Avenell A, Cook JA, MacLennan GS, et al. Age Ageing. 2009;38:606–609.
6. Pittas AG, Harris SS, Stark PC, et al. Diabetes Care. 2007;30:980–986
7. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. N Engl J Med. 2002;346:393–403.
8. Nazarian S, St Peter JV, Boston RC, et al. Transl Res . 2011; 158: 276-281.
9. Davidson MB, Duran P, Lee ML, et al. Diabetes Care. 2013;36:260–266.
10. Rusińska A, Płudowski P, Walczak M, et al. Postępy Neonatologii 2018;24:1–24.

NOTA BIOGRAFICZNA

Posiada 20-letnie doświadczenie w zakresie badań fitochemicznych i biologicznych oraz informacji naukowej (adiunkt w Katedrze i Zakładzie Farmakognozji Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu). Autorka prac eksperymentalnych i poglądowych z zakresu izolacji i identyfikacji związków pochodzenia roślinnego oraz oceny ich aktywności biologicznej. Od 2015 roku prowadzi zajęcia na studiach podyplomowych „Zioła w praktyce i terapii”. Obecnie pracuje w CHC w Pionie R&D, Dziale Regulacji. Odpowiada m.in. za opracowanie raportów Eksperta (raport kliniczny, nieklinicznych) dla produktów leczniczych, raportu klinicznego do zmian kategorii dostępności produktu leczniczego (switch OTC), oceny klinicznej dla wyrobów medycznych oraz prowadzenie działań w obszarze nadzoru nad bezpieczeństwem wyrobów medycznych, a także  za ocenę bezpieczeństwa surowców roślinnych stosowanych w produktach leczniczych, wyrobach medycznych i suplementach diety.